近日，发表在《自然通讯》的一篇研究报告揭示了癌细胞对不同肿瘤抑制剂耐药的进化机制，有望开发出治疗肺癌的新型疗法。
壹丨逐渐耐药的肺癌靶向疗法
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肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。靶向治疗耐药是其死亡率居高不下的重要原因之一。
在治疗早期阶段，使用靶向药物能产生较好的临床结果，比如针对非小细胞肺癌(NSCLC)的ALK抑制剂。但到了晚期，ALK-TKI通常无法根除所有的肿瘤细胞。而这些未被完全清除的特定癌细胞群，会对疗法产生耐受性，并引起肿瘤复发。
近些年来，科学家们一直致力于不同类型肺癌的靶向疗法和免疫疗法。与肿瘤有关的抗药性分子机制已有了大量研究，然而对耐药性进化机制的理解仍有限。
而来自马拉加大学等机构的研究人员利用来自NSCLC离体ALK阳性细胞的体外模型进行研究后，发现了癌细胞对临床上不同ALK抑制剂的耐药过程和进化机制。
贰丨ALK抑制剂的耐药性进化
科学家们首先研究了ALK阳性NSCLC体外模型耐药性的起源和发展动力学。通过对不同临床ALK抑制剂的耐药性演变经过，发现耐药性可能源自不同ALK抑制剂具有的不同敏感性异质、抗药性较弱的亚群。
当暴露于不同的ALK-TKIs后，这些细胞迅速且可预测地发展出强大的耐药性，抵抗性源于抵抗力弱的异质亚群，而且对不同的ALK-TKI，亚群的适应性也不同。
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基于定量分析和对耐药性相关突变的检测，通常认为耐药性是由于预先存在的稀有、完全耐药性亚群的选择性扩展而产生的。
另一方面，越来越多的实验研究表明，耐药性可以从耐药性持久性细胞(DTP)中重新产生，这种细胞在残留的肿瘤中，并通过突变或表观遗传转化为完全耐药性表型。
在治疗中，通过获得多种协同的遗传和表观遗传机制，以及TKI特异性表型进化轨迹，耐药水平逐渐提高。与未治疗或完全耐药的细胞相比，这些不断发展的细胞种群对EGFR/HER2抑制剂拉帕替尼表现出很强的间接敏感性，表明有望限制耐药性的发展。
结果丨不同TKI的耐药表型各不相同
为了解肿瘤对不同TKI耐药性的进化，研究人员重点研究了ALK阳性 NSCLC细胞株NCI-H3122，通过剂量递增的耐药细胞系开始，剂量持续递增，选择能够在临床治疗上高浓度的药物下生长的细胞(这些药物包括：克唑替尼、劳拉替尼(Lorlatinib)、艾乐替尼和色瑞替尼)。
结果发现：对ALK-TKI产生耐药的细胞，对其他ALK-TKIs也表现出较强的附带耐药性，IC50(半抑制浓度)比未经治疗的对照高5~100倍。尽管IC50发生了相似的变化，但通过不同抑制剂选择的erALK-TKI细胞对更高浓度的药物仍显示出不同的反应。
高浓度的劳拉替尼和艾乐替尼对具有进化抗性的细胞有很强的抑制作用，而在药物疗法结束后，无论是在体外还是体内，抗药性均得到部分或完全维持。
另外研究人员发现，急性暴露ALK-TKIs产生的细胞株耐药表型在很大程度上是可遗传的。
总结来说，对肿瘤抑制剂耐药性的获得不仅来自于此前的细胞亚群，其突变会促进肿瘤在靶向治疗中存活，或取决于介导耐药性发生的点突变的出现;同时，还来自于遗传和表观遗传水平下对不同ALK抑制剂选择性压力的渐进及可预测的适应过程。
此外，在肿瘤耐药性进化的过程中，肿瘤细胞可能表现出独特的敏感性，在未进行过治疗或完全耐药的细胞中却没有。如果将这项研究发现转化到其他类似的情况，未来有望针对靶向治疗耐药找到有效的应对疗法。
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